药物诱发的抑郁模型

药物诱发的抑郁模型

此类模型是早期基于药物之间的相互作用而产生的，这些模型主要起着筛选具有专一神经化学作用抗抑郁药的作用，可作为抗抑郁药初筛的一种手段。

一、 利血平拮抗(reserpine reversal)

(1)基本原理  利血平是一种囊泡再摄取抑制剂，它可抑制囊泡对单胺类神经递质(NA、Ad、DA和5-HT)的再摄取而使其留在囊泡外，被单胺氧化酶降解，从而使囊泡内的神经递质逐渐减少以至耗竭。动物可出现眼睑下垂、体温下降以及僵直症状。预先给予三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂，可拮抗上述症状。

(2)复制方法  雄性小鼠，体重为20～22g。

1)上睑下垂  按2mg/kg体重的剂量静脉注射利血平，同时给予待测药物或生理盐水，1h后观察15s内动物上眼睑下垂的情况。评判标准可采用以眼睑状态评分方式，全闭：4分，闭3/4：3分，闭1/2：2分，闭1/4：1分，全睁：0分；也可比较给药组和对照组中眼睑至少关闭一半的动物只数。

2)体温下降  于实验前先用电子温度计经肛门测量肛温3次，求其均值作为基础体温。随后皮下注射利血平2mg/kg体重，同时给予待测药物或生理盐水。于给药后每1h测量肛温一次，直至给药后6h，比较给药组和生理盐水对照组在每个时间点上肛温的差异。进行动物体温测量时，环境温度应保持恒定，丨好在20℃左右，并且每次测量时温度计插入的深度要一致(2cm)。

3)运动不能(即僵直状态)  按2.5mg/kg体重的剂量静脉注射利血平，同时给予待测药物或生理盐水，1h后将动物放于直径7.5cm的圆形白纸的中央观察15s，比较给药组和对照组中仍然呆在圆圈内的动物只数。

(3)模型特点与比较医学  该模型主要对增强NA功能的药物比较敏感，但不能检测许多结构上不同于三环类抗抑郁药及单胺氧化酶抑制剂等新型抗抑郁药，却对较多的非抗抑郁药有效，如兴丨奋丨剂、多巴、α-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能阻断剂及抗组胺药。因此，常用于具有药理作用的抗抑郁药的初筛，尚需与其他筛选方法合用。

二、 高剂量阿朴吗啡拮抗(antagonism of high dose of apomorphine)

(1)复制方法  小鼠雌雄皆可，体重为20～24g。于实验前先用电子温度计经肛门测量肛温3次，求其均值作为基础体温。随后给予待测药物或生理盐水，30min后按16mg/kg体重的剂量皮下注射阿朴吗啡，给阿朴吗啡30min后再次测量肛温，比较给药组和生理盐水对照组中肛温的差异。环境温度应保持在20℃左右。

(2)模型特点与比较医学  阿朴吗啡为多巴胺受体激动剂，小剂量阿朴吗啡降低体温是通过D2受体起作用，而大剂量阿朴吗啡的降温作用不仅通过DA神经系统，并且有去甲肾上腺素能神经系统的参与。因此该模型更有利于评价具有去甲肾上腺素重摄取抑制作用或增加去甲肾上腺素传导的抗抑郁药。此模型适用于筛选抑制NA再摄取或能激活α1、β-肾上腺素能受体的药物。

三、 小鼠5-羟色氨酸增强模型(5- hydroxytryptophan potentiation in mice)

(1)复制方法  雄性小鼠，体重为20～24g。先给予受试药或生理盐水，30min后按75mg/kg体重的剂量皮下注射盐酸帕吉林(Pargyline HCl)。给帕吉林90min后，按10mg/kg体重的剂量静脉注射DL-5-羟色氨酸(5-HTP)。注射5-HTP后15min表现特征性的甩头行为者为阳性反应小鼠。相对于只注射帕吉林的动物，给予5-HTP再摄取抑制剂后，小鼠甩头行为可明显增强。也可于注射5-HTP后10min开始记录6min内小鼠甩头的次数，比较给药组和生理盐水对照组甩头次数的差异。

(2)模型特点  按照抑郁症发病机制的单胺理论，抗抑郁药是通过增加脑内NA和5-HT功能而产生抗抑郁作用的。多种抗抑郁药可通过阻断5-HT的再摄取来增强5- HT的功能。DL-5-羟色氨酸是5-HT的前体物质，单胺氧化酶抑制剂帕吉林可抑制其代谢，在小鼠可观察到特征性症状——甩头行为。因此，该模型也称之为5-HTP诱导的甩头行为(5-HTP induced head-twitches)。此实验结果可作为抑制单胺(主要是5-HT)摄取功能为机制的抗抑郁作用的另一证据。

四、 小鼠育亨宾毒性增强实验(yohimbine toxicity enhancement in mice)

(1)复制方法  雄性小鼠，体重为20～24g。给予受试药物或生理盐水1h后，按25mg/kg体重的剂量(亚致死剂量)皮下注射育亨宾，记录给育亨宾后1, 2, 4, 5和24h动物的死亡率。

(2)模型特点与注意事项  此模型是判断具有单胺再摄取抑制作用(主要是NA)的抗抑郁药的简易方法。育亨宾为α2受体拮抗剂，可与α2受体结合，从而阻止了NA与受体的结合。阻断了NA释放的负反馈机制，使得NA大量释放， NA神经功能增强。抑制NA再摄取或抑制NA失活(单胺氧化酶抑制剂)的抗抑郁药，如果与亚致死剂量的育亨宾合用则可因增加NA的浓度而使动物中毒死亡。实验前需预摸育亨宾的用药量，单独给予育亨宾组动物的死亡率不得超过10％，否则结果不易判断。也可用此法求药物的ED50值。

五、 色胺性大鼠癫癎增强实验(tryptamine seizure potentiation in rats)

(1)复制方法  雄性大鼠，体重为180～200g，每组5只。分别于给盐酸色胺之前0.5, 1, 2和4h，经腹腔注射受试药物、标准药物或生理盐水。以5mg/kg体重的剂量静脉注射盐酸色胺溶于新鲜配置的生理盐水，随后立即对每一只动物进行观察，观察时间为3min。阳性反应症状为前爪阵孪性“拍打”动作。通常在前爪阵孪性“拍打”动作前，有弓背现象，但不作为阳性反应指征。

常用的阳性对照药是反苯环丙胺，于实验前30min腹腔注射5mg/kg体重，用来检查盐酸色胺的有效性，一般反应率可达100％。盐酸色胺溶液很不稳定，应在使用前1h配制。

增强百分率计算公式如下：

(药物组增强％－正常对照组增强％)÷(1－正常对照组增强％)×100

(2)模型特点  此模型是用于单胺氧化酶抑制剂(MAOI)类抗抑郁药的研究方法，可在整体条件下观察药物的MAOI特点。MAOI通过抑制色胺的代谢而增强静脉注射盐酸色胺引起的大鼠癫癎样发作症状，可在此模型上观察到大鼠前爪的阵孪性“拍打”的阳性体征。此法也可用于求药物的ED50值。