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    高尿酸血症动物模型

    点击次数:839 发布时间:2018-08-31

    高尿酸血症动物模型

    1 大鼠高尿酸血症模型

    (1)复制方法  体重约200g成年雄性大鼠,分别以200mg/kg体重、250mg/kg体重的剂量给大鼠灌服腺嘌呤加乙胺丁醇,每天灌服1次;200mg/(kg·d)为中剂量,250mg/(kg·d)为高剂量;中、高剂量大鼠于给药第7, 14, 21日时血尿酸水平均可升高。

    (2)模型特点  增加模型动物体内尿酸、尿酸前体(次黄嘌呤、黄嘌呤)的量,或抑制肾小管尿酸的分泌均可引起机体血尿酸水平升高。大剂量给予尿酸或尿酸前体来提高大鼠血尿酸水平为目前复制大鼠高尿酸血症模型的主要方法,有些是在前者的基础上联合抑制尿酸排泄药(乙胺丁醇、烟酸等)或尿酸酶抑制剂(oxonic acid)。上述腺嘌呤法运用多,通常采用饲料喂养和灌胃两种途径,但是饲料喂养由于动物个体差异,导致摄入药物量不均而造成模型动物血尿酸变化不均一。而经口灌服腺嘌呤加乙胺丁醇造模则药量容易控制,模型动物血尿酸变化比较稳定。模型制作过程中乙胺丁醇的应用可增加尿酸在动物体内的蓄积,使模型效果更为理想。本模型制作方法简单,形成高尿酸血症时间较短,效果显著。

    (3)比较医学  临床上高尿酸血症是由于尿酸产生过多和/或肾脏排泄尿酸减少所致的疾病。由于啮齿类动物体内尿酸代谢与人类有很大差异,这些动物体内的尿酸可以继续通过尿酸酶等进一步分解成为尿囊素。而人则缺乏尿酸酶,大部分以尿酸形式从尿中排出。虽然存在上述差异,但目前啮齿类动物仍被广泛用于高尿酸血症的模型制作和研究。大鼠高尿酸血症时常导致其肾功能损害,因此多用于复制高尿酸血症肾病模型,观察高尿酸血症时机体肾脏、脾脏的病理变化。而小鼠则常用于单纯高尿酸血症模型的建立,或合并其他疾病如高脂血症、尿酸性肾病等模型的研究。

    2 小鼠高尿酸血症模型

    1.次黄嘿呤高尿酸血症小鼠模型

    (1)复制方法  体重约为20g的KM小鼠,按1000mg/kg体重的剂量一次性经腹腔注射次黄嘌呤(hypoxanthine),注射后分别于预定时间采血作血尿酸测定。

    (2)模型特点  经腹腔注射次黄嘌呤后0.5h,模型小鼠血清尿酸值达到高峰,至6h后血清尿酸值可降低到一半,但仍接近高尿酸血症的临床诊断标准。与正常对照动物相比,模型动物血清尿酸值明显升高并可持续24h。其中0.5~1h期间,尿值已超过血清尿酸值的饱和浓度。当采用低于1000mg/kg体重剂量的次黄嘌呤剂量造模时,则不但不能显著升高血清尿酸值,反而会导致血尿酸降低,原因可能是激活机体代谢酶系统或肾脏代偿功能加强所致。模型制作方法简单,成模时间短,模型表现较稳定。

    (3)比较医学  由于人类高尿酸血症病因复杂,影响因素多,形成时间长,因此制备相应的动物模型较困难。高尿酸血症患者除表现为尿酸排泄减少外,常伴有机体嘌呤代谢紊乱。本模型采用直接注射生成尿酸的前体物质——次黄嘌呤的方法,可以较简便地建立稳定性较好的高尿酸血症动物模型。模型适用于抗高尿酸血症药物治疗和药物筛选方面的研究。

    2.氧嗪酸钾盐高尿酸血症小鼠模型

    (1)复制方法  体重约为28g的雄性KM小鼠,按300mg/kg体重的剂量经腹腔注射氧嗪酸钾盐,注射后2h后其血尿酸水平明显升高,与正常对照对比有显著差异(P<0.001)。

    (2)模型特点  本模型制作方法简便,短时间内就可造成血尿酸升高,重复性好,但模型小鼠形成的高尿酸血症仅能维持5h,也存在时效性。本模型在上使用较为普遍,通常用于抗高尿酸血症和痛风药物治疗作用的评价。

    (3)比较医学  高尿酸血症时机体出现尿酸生成增多或肾脏尿酸排泄减少。本模型使用的氧嗪酸(oxonic acid),是一种化学尿酸酶抑制剂,它可抑制模型小鼠体内的尿酸酶活性,使动物体内的尿酸不能分解,从而造成机体内血清尿酸生成增多,后形成高尿酸血症动物模型。本模型的造模机制、高尿酸血症的发生时间和维持时间,与腺嘌呤造成的高尿酸血症动物模型明显不同,后者主要是采取增加动物体内的尿酸含量造模,同时高尿酸血症的维持时间也较长。

    3 禽类高尿酸血症模型

    (1)复制方法  ①给实验鸡按4g/kg体重的剂量每天饲喂腺嘌呤,至第3周实验鸡血尿酸水平明显升高,且可持续稳定8周以上,但其肾功能变化、肾脏的病理改变不明显。②按350~700mg/kg体重的剂量每天给鹌鹑饲喂尿酸,或按300600mg/kg体重的剂量每天饲喂腺嘌呤,也可引起鹌鹑出现持续性高尿酸血症,并且肾功能及体重未见明显异常。

    (2)模型特点  禽类动物机体的嘌呤核苷酸代谢途径,由于其体内缺乏尿酸酶,多以尿酸为终产物排出体外。所以应用禽类复制高尿酸血症模型时既不用添加尿酸酶的抑制物。且还具有高尿酸血症水平持续稳定以及肾功能损害少的优点。本模型制备方法简便,实用性强。如采用灌胃方法造模则效果更为理想。

    (3)比较医学  人类原发性高尿酸血症主要由于肾脏尿酸排泄减少和肌体内尿酸生成过多所致。以往多选用啮齿类动物来复制高尿酸血症模型,但由于啮齿类动物高尿酸血症模型其体内血尿酸持续时间短且不稳定,同时容易造成肾功能损害,因此与临床上人类高尿酸血症在发病病因上有较大差别。而禽类与人的嘌呤核苷酸代谢途径相似,缺乏尿酸酶,都以尿酸为终产物排出体外,故选用禽类作为高尿酸血症模型动物比啮齿类动物模型更能准确的反映机体内嘌呤核苷酸的代谢水平,鸡、鹌鹑高尿酸血症模型维持时间较长,且肾脏损伤轻微,能更好地再现人类高尿酸血症的发生机制。本模型是抗痛风药物筛选及疗效观察的理想动物模型。

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